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免疫治疗:有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿

  • 发布时间:2018-04-24
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肿瘤免疫治疗靶点多、适用范围广,有潜力成为未来抗肿瘤药最大的金矿!未来5年,肿瘤免疫治疗有望不断推出新靶点、新组合、新适应症,发掘出更多的重磅的品种!...

肿瘤免疫治疗靶点多、适用范围广,有潜力成为未来抗肿瘤药最大的金矿!未来5年,肿瘤免疫治疗有望不断推出新靶点、新组合、新适应症,发掘出更多的重磅的品种!

▌肿瘤免疫治疗是新一代抗肿瘤疗法,是目前最热门的研发领域之一

《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位,免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段。

肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂(抗PD-1单抗等)、治疗性疫苗、CAR-T细胞治疗等,它们的作用目标是人体自身的免疫系统,并不直接针对肿瘤细胞。这种新型的治疗方法会促使人体T细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤。

免疫学运用于疾病治疗,可以追溯到1796年,英国医生EdwardJenner利用牛痘疫苗对抗天花病毒,通过接种弱毒病毒(牛痘)帮助人类获得预防强毒病毒(天花病)的免疫能力,有效抑制了天花;

1978年,生物制品被首次尝试用于治疗肿瘤;1986年,日本吴羽化学开发的肿瘤免疫治疗药物Polysaccharide-K(PSK,Krestin)获批上市,用于治疗多种实体瘤;

进入2015年以来,肿瘤免疫治疗已经成为医药行业研发热点,全球有数百项临床实验正在进行,新靶点、新组合、新适应症层出不穷。

▌肿瘤免疫治疗和传统疗法不同,有潜力实现动态、持续的抗肿瘤疗效

免疫治疗有望产生动态的、持续的疗效,,让人体不再适合肿瘤细胞生长可以应用于多种肿瘤的治疗。

肿瘤免疫治疗的机制是通过激活患者自身免疫系统,让T细胞、NK细胞、单核细胞等免疫细胞识别并清除肿瘤细胞。

肿瘤免疫治疗靶向免疫系统各个通路,而不是直接作用于肿瘤的某个特定靶点,因此有潜力让患者产生动态的、持续的抗肿瘤免疫反应,可以应用于多种肿瘤的治疗。

如果我们把身体看做一个花园,则免疫系统就是花园的土壤。

1) 健康人体免疫系统运行良好时,正常细胞可以健康生长,而肿瘤细胞的生长会被抑制,就好像花园里杂草被抑制;

2) 肿瘤患者免疫系统被抑制,肿瘤能逃避免疫监视并快速增长,就好像花园里杂草不断增多;

3) 手术治疗,直接切除肿瘤组织,就好像在花园把杂草铲除,但是往往难以完全清除肿瘤细胞,容易复发;

4) 化疗,就好像在花园喷洒除草剂,除掉杂草的同时,正常的花草也会受到影响,而且随着时间推移,可能会产生耐药性;

5) 放疗,就好像拿放大镜让阳光对花园局部照射,让杂草枯萎。实际应用中,往往正常的组织也会受到影响;

6) 肿瘤靶向治疗,就好像在花园喷洒针对杂草的特异性除草剂,正常的花草受到的影响较小,但是随着时间推移,可能会产生耐药性;

7)肿瘤免疫治疗,就好像改变花园的土壤成分,让土壤不再适合杂草生长,,有望从根本上改变肿瘤的生长环境。

▌肿瘤免疫治疗潜在靶点多、适用范围广,有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿

肿瘤免疫治疗潜在靶点多。目前,肿瘤免疫治疗仍处于探索阶段,越来越多的新靶点有望不断被验证。免疫系统抗肿瘤循环路径大概可以分为七个步骤,其中每一个步骤都有一系列的信号分子,通过免疫激活通路(绿色)或免疫抑制通路(红色),调节免疫反应的活性。这些信号分子,很多都有潜力成为肿瘤免疫治疗的靶点。

1. 释放肿瘤特异性抗原:肿瘤形成过程中产生的新抗原被释放并被抗原呈递细胞(树突状细胞/DC细胞等)识别;

2. 抗原呈递:抗原呈递细胞通过MHCI和MHCII分子将抗原肽表达于细胞表面并递呈给T细胞(抗原递呈);

3. T细胞的启动与激活:效应T细胞被启动、针对肿瘤特异性抗原的免疫反应被激活。效应T细胞与调节T细胞的比例将决定免疫反应的平衡点,对于免疫系统的应答反应至关重要;

T细胞到达肿瘤组织:被激活的效应T细胞在肿瘤处聚集;

T细胞浸润肿瘤:效应T细胞浸润肿瘤组织;

T细胞识别肿瘤:效应T细胞特异性识别肿瘤细胞;

特异性清除肿瘤:效应T细胞杀伤肿瘤细胞,释放更多的肿瘤新抗原,进一步增强免疫反应。

肿瘤免疫治疗适用范围广,市场基数大,有望适用于50%以上的新发病肿瘤患者。

以T细胞免疫检查点抑制剂为例,目前全球市场已经有6款免疫检查点抑制剂药品获批上市,涵盖靶点包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。

具体品种包括百时美施贵宝的Yervo(y抗CTLA-4单抗Ipilimumab,2011年获批)和Opdivo(抗PD-1单抗Nivolumab,2014年获批)、默沙东的Keytruda(抗PD-1单抗Pembrolizumab,2014年获批)、罗氏的Tecentriq(抗PD-L1单抗Atezolizumab,2016年获批)、阿斯利康/新基的Imfinzi(抗PD-L1单抗Duravulumab,2017年获批)、辉瑞/德国默克的Bavencio(抗PD-L1单抗Avelumab,2017年获批)。

到目前为止,抗CTLA-4单抗已经获批用于成人和儿童黑色素瘤;抗PD-1单抗获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、有微卫星序列不稳定(MSI)或DNA错配修复缺陷的结直肠癌、有微卫星序列不稳定(MSI)或DNA错配修复缺陷的实体瘤、肝癌、胃癌;抗PD-L1单抗获批用于尿路上皮癌、非小细胞肺癌、Merkel细胞癌。

根据全球抗PD-1单抗目前已获批适应症计算,我国每年新增肿瘤患者中约202.69万人适用于抗PD-1单抗,占总发病人数的47.23%。未来宫颈癌、食管癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等适应症有望陆续获批,适用患者群体将突破50%。百度搜索“乐晴智库”,获得更多行业深度研究报告

肿瘤免疫治疗有潜力成为未来抗肿瘤药最大的金矿

随着研发的不断深入,有望发掘更多的重磅的品种!目前,肿瘤免疫治疗研究处于快速发展期,适应症范围广泛,临床前&临床研究项目众多。

其中,重磅品种抗PD-1海外处于快速增长期,国内有望于2018年获批上市,市场潜力超460亿元;抗CTLA-4单抗众多联合用药处于临床研究,市场空间有望进一步扩大;未来,肿瘤免疫治疗有望不断推出针对新靶点的创新药、新的用药组合、以及新的适应症,有望不断实现突破。

1. 肿瘤免疫治疗的明星品种,抗PD-1单抗,是未来5年潜力最大的抗肿瘤药。

Opdivo和Keytruda自2014年上市以来,仅3个完整年度,2017年合计销售额已达87.57亿美元。

根据EvaluatePharma预测,2022年,Opdivo和Keytruda合计收入有望超过194亿美元,2017-2022复合增长率高达17%,是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药;

2. 国内抗PD-1单抗市场潜力超460亿元。

根据目前全球抗PD-1单抗已获批适应症和临床疗效,我们分析了抗PD-1单抗各个适应症的用药剂量和用药时间;根据国内各个肿瘤的发病率和抗PD-1单抗临床应用(一/二/三线治疗),我们分析了抗PD-1单抗的患者人数和市场渗透率。考虑到抗PD-1单抗优异的疗效和联合用药的巨大潜力,我们假设抗PD-1单抗一线治疗市场渗透率为50%、二/三线治疗市场渗透率为20%、年化用药费用10万元,则国内抗PD-1单抗市场潜力约461亿元。

未来,随着新适应症的不断获批以及联合用药疗效进一步突破,抗PD-1单抗市场空间有望进一步扩大;

3. 目前,处于临床研究阶段的肿瘤免疫治疗新靶点超过20个,有望不断诞生新的广谱抗肿瘤重磅品种。

我们预计,随着越来越多的新靶点不断被验证,未来肿瘤免疫治疗产品种类、产品组合、适用范围、治疗效果都有望不断实现突破,潜在市场空间也有望不断扩大,成为肿瘤治疗领域最大的金矿!

▌创新是有风险的:Incyte公司IDO抑制剂黑色素瘤III期临床试验失败

创新是有风险的,尤其是全新靶点

Incyte公司IDO抑制剂黑色素瘤III期临床试验失败。2018年4月7日,Incyte和默沙东宣布,IDO抑制剂Epacadostat与抗PD-1单抗Keytruda联用的关键三期临床试验ECHO-301失败。IDO抑制剂联合抗PD-1单抗并没有优于抗PD-1单抗单药。Incyte公司IDO抑制剂III期临床试验失败。

IDO靶点前景如何:BMS的IDO抑制剂有望优于Incyte,临床前景有待观察。Incyte公司IDO抑制剂Epacadostat活性为10nM级别,且血浆蛋白结合率较高,体内疗效也许会受到一定限制。

BMS的IDO抑制剂BMS-986205对靶点活性更高(酶学试验IC50=1.7nM;细胞试验IC50=3.4nM)、血浆蛋白结合率更低,疗效有望优于Epacadostat。目前BMS-986205联合抗PD-1单抗Nivolumab黑色素瘤适应症处于III期临床试验。IDO抑制剂联合抗PD-1单抗能否达到更好的疗效,仍有待观察。

▌成熟品种关注开发速度和销售能力;早期品种关注品种数量和研发实力

寻找未来国内肿瘤免疫治疗龙头:成熟品种关注开发速度和销售能力;早期品种关注品种数量和研发实力。

1. 对于抗PD-1/PD-L1单抗这一类疗效已经得到充分验证的成熟靶点,研发进度靠前、销售能力强的公司有望率先受益。

国内市场目前进度最快的抗PD-1&PD-L1单抗是百时美施贵宝公司的抗PD-1单抗Opdivo(Nivolumab),已于2017年11月2日向CDE提交上市申请,并进入优先审评,有望于2018年获批上市;默沙东抗PD-1单抗Keytruda(Pembrolizumab)国内上市申请也于2018年2月11日获得CFDA受理。

国产品种方面,2018年3月9日,君实生物提交信迪单抗(JS001)上市申请并获得CDE受理,成为CDE发布抗PD-1/PD-L1单抗申报要求后,首个申请上市的国产抗PD-1单抗。预计恒瑞医药、百济神州、信达生物抗PD-1单抗均有望以II期数据在2018年提出上市申请。

2.未来5年,肿瘤免疫治疗新靶点有望不断被验证。

研发能力强、布局品种多、有能力同时开展多种适应症和组合用药临床试验的企业有望胜出,成为国内肿瘤免疫治疗龙头。

目前,全球肿瘤免疫治疗龙头BMS在研新靶点超过20个,同时包含了众多组合用药(联合Nivolumab、Ipilimumab等)、众多适应症。

新靶点研发的特点是高风险高回报。新靶点失败的风险较me-too品种高得多,但是一旦成功,则意味着开拓出新的空白市场,可以享受高溢价。

因此,探索全新靶点的企业通常为跨国制药巨头和细分领域领先的生物技术公司。我们认为,目前国内企业,最好的研发策略是密切跟随。在临床前尽可能多的布局肿瘤免疫治疗新靶点,一旦靶点得到验证,则快速跟进,通过同时开展多种适应症和组合用药的临床试验,抢占国内市场。